The establishment and maintenance of epigenetic marks are crucial for normal development and function. Here, we will discuss how DNA methylation patterns are altered, and the presence od certain histone variants and microRNA's is changed in epilepsy.
DNA Methylation
There is evidence in recent studies in animal models and tissues from epileptic patients that have revealed altered methylation patterns in DNA in these patients, compared to healthy individuals.
An autopsy study of the hippocampus tissue from patients with temporal lobe epilepsy found a greater degree of methylation of the reelin promoter among the patients with epilepsy compared to controls (Kobow et al., 2009). Reelin is an extracellular matrix protein that performs key functions in neuronal migration, synaptic plasticity, and maintenance of the laminar structure of hippocampal granule cells. Loss of this structure in the hippocampal dentate nucleus (granule dispersion) is present in up to 50% of the patients affected by temporal lobe sclerosis.
Additionally, another study examined DNMT1 and DNMT3A (DNA methyltransferase 1 and 3A) expression in patients with temporal lobe epilepsy compared to healthy controls. Remember that DNMT1 is responsible for the maintenance of methylation patterns, and DNMT3a and DNMT3b were involved in de novo methylations. The study concluded that both DNMT’s are more abundant in patients with temporal lobe epilepsy, hinting that they may contribute to the pathogenesis of this type of epilepsy (Zhu et al., 2011).
Finally, a study analyzed the overall DNA methylation in the hippocampus of rats with chronic epilepsy compared with controls. The group with chronic epilepsy showed more overall methylation (Kobow et al., 2013). But when provided with a ketogenic diet, they observed a reduction in seizure frequency and a change in the DNA methylation pattern.
Histone modification
Studies in animal models have demonstrated changes in chromatin mediated by histone modifications following epileptic seizures.
For example, a study analyzed rat hippocampal tissue 3 hours after having induced status epilepticus and found that histone H4 hypoacetylation (which is a marker for gene repression) in the promoter of the glutamate 2 receptor (GluR2), as well as hyperacetylation (a marker for gene transcription) in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoter (Huang et al., 2002). These findings clearly show that status epilepticus* rapidly triggers modulations in histone acetylation. The same study found that prior administration of an HDAC (histone deacetylase) inhibitor prevented hyperacetylation of the GluR2 promoter, which could help design a treatment for epilepsy.
In a more recent study, the same author reported greater HDAC2 expression in tissue from patients with temporal lobe epilepsy, as well as from animal subjects with status epilepticus, than in controls (Huang et al., 2011). HDAC2 is a type of HDAC expressed by the central nervous system that is active in neurodevelopment. Results from the study show that HDAC2 is significantly involved in the pathogenesis of temporal lobe epilepsy, and in the cognitive impairment that may sometimes also be associated with this type of epilepsy.
In another animal model of epilepsy using electrically induced seizures, Tsankova et al. found changes in the acetylation of histones H3 and H4 at the CREB promote region in the rat hippocampus, with H4 hypoacetylation of CREB and H3 hyperacetylation of CREB miRNA (Tsankova et al., 2004). CREB is an important transcriptional factor that plays an important role in the epileptogenic process.
Micro-RNA and epilepsy
Several studies of the expression profile of miRNA in epilepsy have been published recently, and they offer promising information about the potential role of miRNA as a biomarker.
One example is a study that describes the miRNA expression profile in rats with induced status epilepticus based on analyses of brain tissue and blood samples (Liu et al., 2009). The authors found similar expression profiles for one miRNA subtype in blood and hippocampal tissue and therefore support the possibility that miRNA's might serve as blood biomarkers for epilepsy.
On the other hand, studies of miRNA are also providing additional knowledge about the epileptogenic process.
For example, various studies carried out in animal models have all shown increased expression of miRNA-132 in the hippocampus of rats with induced status epilepticus (Pulido et al., 2015). It is understood that miRNA-132 has anti-inflammatory functions, and inflammation has been shown to play a role in epileptogenesis. Therefore, increased miRNA-132 may contribute to the development of epilepsy.
*Status epilepticus is said to occur when a seizure lasts too long or when seizures occur close together and the person doesn't recover between seizures.
More information can be found in this paper:
Pulido Fontes, L., Quesada Jimenez, P., & Mendioroz Iriarte, M. (2015). Epigenetics and epilepsy. Neurología (English Edition), 30(2), 111-118. http://dx.doi.org/10.1016/j.nrleng.2014.03.002
El artículo nos menciona que la metilación del ADN al igual que modificaciones en las histonas son identificadas como causas de las epilepsias. ¿Cuál es la razón por la cual la metilación del ADN ocurre en estos individuos?
ReplyDeleteSaludos Danny. La razón por la cual hay mayor metilación del ADN en individuos con epilepsia parece ser que las enzimas responsables de establecer estas metilaciones, las DNMT (DNA methyltransferase), están sobreexpresadas en el lóbulo temporal (Zhu et al., 2011). Ahora, el porqué están sobreexpresadas aún no es muy claro.
Delete¿Pudieses expandir la explicación sobre por qué miRNA puede ser considerado un bio marcador?
ReplyDeleteSaludos Danny. En el estudio, se describió la expresión de miRNA en la sangre y tejido del hipocampus en ratas donde la epilepsia había sido inducida. La expresión era diferene y particular para los subtipos de miRNA.
DeletePor lo tanto, es posible que una herramienta diagnóstica para epilepsia sean estudios en individuos donde se establezca la expresión de los miRNA. El perfil de expresión obtenido puede compararse entonces con el de individuos normales, o con individuos que padecen de epilepsia. Por eso se utiliza el término de biomarcador, ya que es una molécula biológica que puede indicar si el individuo sufre o no de epilepsia.
En los estudios ya realizados, ¿han encontrado que un individuo presenta ambas cosas, un alto grado de metilación y modificación de histonas?
ReplyDeleteSaludos Janeishly. Hasta el momento, no que conozca o halla podido encontrar. El primer estudio se realizó en cadáveres humanos, mientras que los estudios de modificaciones en histonas han sido llevados a cabo en ratas.
Delete¿Cómo específicamente miRNA tiene potencial como bio-marcador? Por ejemplo, Zinc, está comprobado que es un bio-marcador para el Trastorno de Hiperactividad con Défict de Atencón (ADHD, por sus siglas en inglés) porque regula la actividad de DAT (transportador de dopamina, por sus siglas en inglés). Por eso se sugiere que, además de tomar la dosis recomendada de Adderall (mezcla racémica de anfetamina, anfetamina en forma de sal) o Ritalin (mezcla racémica de metilfenidato en forma de sal) y de visitar a su psicólogo, mantengas una dieta balanceada en minerales y alcalina (para optimizar la fase "A" de "ADME"; drug administration, drug distribution, drug metabolism, drug excretion), ya que anfetamina es una base débil (pKa cerca de 9.9)...
ReplyDeleteSaludos Juan. En el estudio, se describió la expresión de miRNA en la sangre y tejido del hipocampus en ratas donde la epilepsia había sido inducida. La expresión era diferene y particular para los subtipos de miRNA.
DeletePor lo tanto, es posible que una herramienta diagnóstica para epilepsia sean estudios en individuos donde se establezca la expresión de los miRNA. El perfil de expresión obtenido puede compararse entonces con el de individuos normales, o con individuos que padecen de epilepsia. Por eso se utiliza el término de biomarcador, ya que es una molécula biológica que puede indicar si el individuo sufre o no de epilepsia. En este ejemplo, el biomarcador (el perfil de expresión de miRNA) es solo un efecto de padecer de epilepsia.
*Drug Absorption*
ReplyDeleteAbsorption/Administration, es lo mismo (farmacocinética).
ReplyDeleteEn uno de los estudios que analizaron, encontraron que en el hipocampo los niveles de metilación eran mucho más altos en comparación con los controles. Siendo el hipocampo el componente del cerebro responsable de memoria y aprendizaje, durante el desarrollo temprano del individuo el hipocampo necesita altas demandas de suplemento de hierro para desarrollarse de manera óptima. Por ello, creen que una dieta de mujeres embarazadas baja en hierro sugiere un mecanismo epigenético en el desarrollo de enfermedades neurológicas y de comportamiento?
ReplyDeleteGreat job chicos! Gracias por la información compartida
Saludos Nicole. ¡Muchas gracias! Con relación a tu pregunta, ciertamente pienso que una dieta baja en hierro en esa etapa puede llevar a problemas en la función normal del hipocampos. Y después de tomar el curso de epigenética, uno puede apreciar como todo (el ambiente, nutrición y desarrollo) parece tener como base o como efecto alteraciones en el patrón de marcas epigenéticas. Por lo tanto, no dudo que exista un mecanismo epigenético en ese caso. Ya se ha establecido que muchas enfermedades neurológicas, como Alzheimer's, Parkinson's y Huntington's disease, tienen alteraciones en las marcas epigenéticas.
DeleteCreen que los mecanismos epigenéticos de las modificaciones covalentes en los "histone tails" y la metilacioón de citosina en ADN pudieran estar afectados al estilo de vida de las personas (exposición a contaminantes, drogras, químicas o dieta)?
ReplyDeleteSaludos Nicole. Estás en lo correcto. En el presente, por ejemplo, estamos estudiando como la dieta tiene un efecto en las marcas epigenéticas. En un estudio, se le proveyó una dieta rica en ethanol durante la primera mitad de embarazo en ratas. Esto llevó a que un gen se encuentre hipometilado en la progenie, que resultó en cambios drásticos en el color del pelaje en la proporción fenotípica de la progenie.
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